21世纪经济报道记者 武瑛港 实习生 魏柯 北京报道靶向蛋白降解技术（Targeted protein degradation，TPD）似乎正在越来越受创新药企关注。
近日，安斯泰来和睿跃生物达成一项研究合作和独家选择权协议，以发现多个创新的蛋白降解疗法。根据协议，两家公司旨在通过结合睿跃生物具有新型E3配体的靶向蛋白降解平台uSMITE，以及安斯泰来的药物发现能力，开发多个靶向蛋白降解疗法。本次合作总金额超19亿美元。在此之前，2023年5月9日睿跃生物宣布完成4000万美元的C轮融资。
5月30日，贝达药业宣布与美国一家致力于靶向蛋白质降解科学的企业C4 Therapeutics，Inc.（C4T）达成合作。贝达药业向C4T支付3500万美元，取得在中国开发、制造和商业化CFT8919的权利，这一药物可靶向广泛的在靶耐药突变并有颅内活性，具有预防或治疗患者脑转移的潜力。
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同月，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心携手百济神州研发团队在Cell Press细胞出版社相关期刊发表研究，由中国医学科学院临床研究（GCP）平台建设首席专家李宁教授牵头，中国医学科学院肿瘤医院GCP中心研究医生方元博士、副主任医师王书航教授联合百济神州相关研究人员共同概述了过去十年靶向蛋白降解技术在全球肿瘤临床试验的应用情况，强调了开发临床有效TPD药物的挑战和机遇。
该文章显示，在过去10年中，61种TPD类药物进入临床试验，总计发起1019项临床试验，特别是在过去的两年，TPD类药物临床试验数量以每年31.5%的速度飞速增长。这种快速增长主要归因于新型的TPD药物进入临床试验。适应症方面，目前约7成的TPD类药物在探索治疗血液恶性肿瘤，实体瘤的临床试验相对较少。
PROTAC管线成研发热门
TPD技术是一种新兴的药物治疗手段。据了解，该项技术基于人体细胞内天然存在的两大蛋白降解系统：泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system，UPS)和溶酶体降解系统，对与疾病相关的关键蛋白进行破坏降解，从而达到治疗疾病的效果。
根据相关研究梳理，TPD这一技术概念于1999年初步形成。2008年后，Arvina、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics(KT)等生物技术公司相继成立，致力于探索小分子蛋白降解剂开发和治疗研究。国际大型制药企业如基因泰克、辉瑞、Atlas、诺华、默沙东等也纷纷进军该领域，国内制药公司如凌科制药、成都分迪科技等也构成了国内在该领域的第一梯队企业。
根据上述李宁教授牵头发布的研究，目前进入临床试验的TPD药物主要包含免疫调节药物（immunomodulatory drugs，IMiDs）、选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degraders，SERDs）和蛋白酶靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC），以上三种药物均依赖于UPS进行降解。
相较于小分子抑制剂等其他治疗策略，靶向蛋白降解技术具有靶向“不可成药”靶点、高活性、高选择性等优势。区别于传统“占位驱动”，靶向蛋白降解技术基于“事件驱动（event driven）”作用模式，可作用靶点丰富，且能够直接靶向并催化目标蛋白质降解，无需与靶向蛋白质长时间和高强度结合，低浓度化合物即可达到靶蛋白高效降解。
同时，致病变体蛋白与正常蛋白在空间结构存在差异，靶向蛋白降解药物可以基于此结构差异，在不影响正常蛋白功能的前提下，选择性结合并引起某种致病变体蛋白的降解。
基于UPS发展的PROTACs或许是目前最具成药性的TPD应用方向。
根据东方证券研报信息，2019年，由耶鲁大学教授创立的PROTAC公司Arvinas率先将首个靶向雌激素受体（AR）的PROTAC口服小分子ARV-110进入临床试验，标志着PROTAC技术迈出了成药性关键一步，成为该领域的里程碑事件。目前，包括ARV-110、ARV-471在内的9种PROTACs正进行临床试验，主要针对前列腺癌、乳腺癌等肿瘤适应证。
2020年Arvinas公布的临床数据对“PROTAC在人体内是否安全”、“是否能在人体内准确作用于靶点”、“是否具有治疗效果”、“是否保留了小分子药物的动力学特性”四大问题给出了明确且肯定的答复。这一消息不仅成功将Arvinas的两条管线推进到临床2期，而且给整个PROTAC领域注入了一剂强心针，将国际、国内的临床开发热情也推上新的台阶。
整体来看，目前海外PROTAC药物研发进度靠前，但国内资本对PROTAC技术的关注度也在不断提升。
据东方证券研报梳理，在全球化的靶向蛋白降解药物开发热潮中，有8家中国新药公司出现在国际最前沿，其中包括4家上市公司。康朴生物、珃诺生物的管线已经推进到临床1/2期，与国际PROTAC龙头Arvinas处于同一阶段。此外，还有6家公司的管线推进到临床1期，分别是冰洲石生物、百济神州、海创药业、海思科和正大天晴等。恒瑞医药也已建立PROTAC平台，并有管线申报临床。
面临药代动力学数据和毒性等挑战
尽管PROTAC目前方兴未艾，但仍旧需要认识到其存在的客观挑战。
海创药业曾公开表示，PROTAC分子比传统小分子药物有着更复杂的结构，这导致其存在更多的潜在代谢位点，进而影响分子代谢稳定性。同时，PROTAC分子固有的三组份嵌合体结构，导致PROTAC分子量较大，这让绝大多数PROTAC分子都有溶解度差、渗透性差、吸收差、口服生物利用度低等缺点。以上原因也使得口服PROTAC分子的研发更具挑战性。
其实不仅是PROTAC药物，根据上述李宁教授牵头发布的研究，TPD类药物临床研究和转化面临着多方面挑战。
其一是药代动力学数据不佳，特别是对于PROTAC类药物而言，复杂结构使其很难获得足够的口服生物利用度和细胞渗透能力。
其二是获得性耐药性，现行临床试验中的TPD药物依赖于E3连接酶，当E3连接酶发生基因突变或其表达降低时，就会出现TPD耐药问题。
其三是毒性，与占据驱动型抑制剂不同，TPD会导致靶点蛋白或非靶向蛋白质完全降解，并且细胞需要很长时间才能恢复被降解蛋白质的库，从而恢复原始信号通路。因此，一旦由蛋白质降解引起的不良反应发生，患者的恢复需要的时间更长。
面对上述困境，上述研究进一步显示，目前开发新型TPD类药物的主要策略集中在通过对其结构改造提高对靶蛋白的降解能力、拓展可降解的靶点类型、提高其生物利用度以及通过PK/PD建模的方式预测受试者最佳给药剂量。
除了以上改进思路，目前在研的部分TPD类药物可同时拥有PROTAC与IMiD的双重活性，如NX-2127可同时降解新底物和BTK靶蛋白。更是有很多新型技术是通过溶酶体途径完成对靶点降解，使得细胞外蛋白、细胞器以及非蛋白的自噬底物也成为可靶向的目标，打破了泛素-蛋白酶体系统仅能降解细胞内蛋白的限制。
尽管TPD药物的研发和应用面临诸多亟待解决的难题，但是应该看到TPD技术的问世不仅使许多已知“不可成药”靶点成为“可成药”靶点，还有望克服耐药性问题，是一种极具潜力和吸引力的治疗药物，在治疗癌症、神经退行性疾病、自身免疫性疾病等领域展现出光明前景。
例如在癌症领域，根据弗若斯特沙利文报告，2016年至2021年，全球抗肿瘤药物市场规模从937亿美元增长到1807亿美元，近乎增加了1倍，预计2022年突破2099亿美元。与全球抗肿瘤药物市场格局不同，我国靶向治疗和免疫治疗的起步相对较晚，2016年至2021年，我国抗肿瘤药物市场规模从1250亿元增长到2440亿元，年均复合增长率达11.79%，预计2022年将突破2845亿元，成为国内第一大医药市场。
但是根据《中国生物工程杂志》发布的相关研究分析，由于技术瓶颈，传统的小分子和抗体药物只能靶向大约20%的影响肿瘤等疑难疾病进程的关键蛋白质，而TPD技术则有可能破解其余80%的蛋白质靶点，并有潜力解决长期困扰制药界的靶点和耐药性等系统性难题，为患者提供疗效更好和副作用更低的治疗方案。
综合上述优势，TPD技术已经催生出前所未有的新药研发机会，其拥有比现有的蛋白质抑制剂、单克隆抗体等更好的疗效和更广阔的应用范围，有望从根本上解决很多过去难以治疗的疾病，未来市场潜力将高达数万亿美元。
